蔺相如闻讯，与赵孝成王进言说：“大王仅凭虚名而任用赵括，就好像用胶粘死调弦柱再去弹瑟那样不知变通。赵括只会读他父亲遗留的兵书罢了，并不懂得灵活应变。”赵孝成王不听，仍命赵括为将。
就在赵括所率领的大军要起程时，他的母亲上书给赵孝成王说：“不可让赵括为将。”赵孝成王追问其中原因，赵括母亲回答说：“当初老身侍奉他那个为将的父亲，由其亲自捧着饭食侍候吃喝的人数以十计，被他认作朋友的数以百计，大王和王族们赏赐的财物全都分给军吏和僚属，从接受军令的当天起，就不再过问家事。现在赵括一下子做了将军，就面向东接受朝见，军吏没有一个敢抬头看他的，大王赏赐的金帛，都带回家收藏起来，还天天访查便宜合适的田地房产，可买的就买下来。大王你看他哪里像他父亲？父子二人的心地不同，希望大王不要派他领兵。”赵孝成王答道“：您把这事放下别管了，我已经决定了。”赵括的母亲接着说：“您一定要派他领兵，日后一旦他不称职，老身能不受株连吗？”赵孝成王答应了她的请求。
秦国得知马服君的儿子充任将领，就暗地里派武安君白起担任上将军，让王龁担任尉官副将，并命令军队中有敢于泄露白起出任最高指挥官的，格杀勿论。
赵括一取得了廉颇的职权，就立刻全盘更改法令，调动官吏，发兵进击秦军。白起得到情报，运用奇兵巧计，假装战败而逃，同时布置了两支突袭部队逼进赵军。赵军乘胜追击，直追到秦军营垒。但是秦军营垒十分坚固，不能攻入，而秦军的一支突袭部队两万五千人已经切断了赵军的后路，另一支五千骑兵的快速部队楔入赵军的营垒之间，断绝了它们的联系，把赵军分割成两个孤立的部分，运粮通道也被堵住。这时秦军派出轻装精兵实施攻击，赵军交战失利，只好就地构筑壁垒，顽强固守。
赵兵断粮四十多天，军内士兵饥饿难耐，暗杀人肉充饥。困厄已极的赵军编成四队，向秦军营垒发动攻击，打算突围而逃。可轮番进攻了四、五次，仍不能冲出去。最后，赵括亲率精兵突围，被秦军射死，四十万赵兵也就投降了秦国。
白起谋划着说：“前时秦军拿下上党，上党的百姓不甘心作秦国的臣民而归附赵国。赵国士兵变化无常，不全部杀掉他们，恐怕要出乱子。”于是用欺骗伎俩把赵国降兵全部活埋了。只留下年纪尚小的士兵二百四十人放回赵国。此战前后斩首擒杀赵兵四十五万人，赵国上下一片震惊。
赵孝成王七年，长平之战后，白起想乘胜进围赵都邯郸，攻灭赵国。应侯范睢忌惮白起的功劳，以秦军疲劳应休整为由，建议韩国割让垣雍、赵国割让六城请和，秦昭襄王同意。
赵孝成王准备按和约割让六城时，大臣虞卿认为割地与秦，秦势更强，赵“地有尽而秦之求无已”，如此赵将灭亡。虞卿建议以六城赂齐国，联齐抗秦。赵孝成王用其谋，派虞卿东见齐王建，商讨合纵抗秦计划，并借魏国使者来赵连络合纵之机，与魏订立盟约。同时将灵丘封给楚相春申君黄歇，结好楚国，并对韩、燕亦极力交好。在国内则积极发展生产，重整军备，进行抗秦准备。
秦昭襄王见赵违约不割六城，反而与东方诸国合纵对付秦国，遂于公元前月令五大夫王陵率军直攻赵都邯郸。
赵将廉颇率赵军顽强抵抗，赵相平原君赵胜亦散家财于士卒，编妻妾入行伍，鼓励军民共赴国难，王陵战至第二年，仍不能取胜。秦国增兵十万支援王陵，秦军五校阵亡，秦昭襄王命白起接替王陵为帅，白起称病推辞。
秦昭襄王改令王龁接替王陵为主将，增兵十万继续围攻邯郸。秦军死伤过半，仍不能下。邯郸城内粮食耗尽，赵孝成王被迫向魏、楚两国求救。
公元前258年，平原君赵胜奉命出使楚国。他想在门客中选拔二十名文武双全的随行人员，却只选出十九人。一门客毛遂自荐随往，赵平原君以为他在门下三年，未闻其能，不肯带他去。毛遂说：“臣乃今日请处囊中耳。使遂早得处囊中，乃脱颖而出，非特其末见而已”。平原君用人之际，就带毛遂同去了。
平原君一行来到楚国，向楚考烈王陈述合纵抗秦的利害关系，从“日出”谈到“日中”，楚考烈王还是犹豫不决。毛遂于是拔剑而前，走近楚考烈王说：“今楚地五千里，持戟百万，此霸王之资也。以楚之强，天下弗能当。白起，小竖子耳，率数万之众，兴师以与楚战，一战而举鄢郢，再战而烧夷陵，三战而辱王之先人。此百世之怨而赵之所羞，而王弗知恶焉。合纵者为楚，非为赵也”。楚考烈王羞愧，“唯唯”答应，“歃血而定纵”。平原君回国后，楚国出兵十万救赵。
魏安厘王派晋鄙率军十万救赵。秦昭襄王派人威胁魏安厘王说：“诸侯中有敢于救赵者，败赵后首先攻先救赵者”。魏安厘王恐惧，命晋鄙大军暂停于邺观望。信陵君魏无忌依靠魏安厘王宠妃如姬盗得虎符，带勇士朱亥杀