周鲂，字子鱼。吴郡阳羡县人，父宾，为咨议参军。
周鲂，年少时好学，被推举为孝廉，任宁国县长、奋威长史，又转任怀安县长。钱塘盗寇大头领彭式等聚众作乱，周鲂被任命为钱塘侯相，一月之内，便斩杀彭式及其党羽，周鲂由是被提升任丹杨西部都尉。鄱阳盗贼头领彭绮叛乱，攻陷鄱阳所属城池，有数万部众，孙权任命周鲂为鄱阳太守，与解烦督胡综协力攻讨，活捉彭绮，将其押送至武昌，周鲂因功被加职昭义校尉。
赤壁之战后，诸葛亮北伐，与吴国约定一起大举，而孙权因多次亲征合肥均无功而返，决定改变战略，准备用计诱敌深入围歼敌军。孙权侦知曹操的族侄大司马曹休都督扬州急欲建功，孙权派周鲂暗中寻找山里以前各聚落的有名头目并未为曹魏知晓的人，意图让他们前去欺骗挑唆曹魏的大司马、扬州牧曹休。周鲂认为这些人不足以依靠成事，可能会使事情泄露，于是请求派自己的亲信，送笺书七条招诱曹休，说自己受到责难，害怕被杀，打算以鄱阳郡归降北方，请求曹魏派兵接应。
周鲂前后给曹休写了7封信，成功把曹休忽悠来迎接他，这些书信“情真意切”：一叙仰慕之情，投诚之意；二叙被人中伤，祸在眉睫；三叙愿作内应，请求外援；四叙所派僮仆，尽可信任；五叙鄱阳百姓，多想叛乱等等。在周鲂送书信给曹休的同时，为了假戏真做，孙权还多次下诏“谴责”周鲂。
对这封天才杰作式的书信，魏将曹休认为大体可信，而建威将军贾逵认为肯定有诈，魏文帝曹睿则犹豫不决，司马懿半信半疑，但魏廷灭吴心切，最终还是认为机不可失，为防有诈，魏廷决定三路进发：曹休取皖城，贾逵取阳城，司马懿取江陵。孙权于是亲自坐镇皖城，命陆逊为大都督，陆逊自领中军，朱桓、钱综为左右翼，三路并进设伏石亭迎敌。
曹休建功心切，未等贾逵援军到来，即自统十万大军深入，周鲂急忙迎接，来到曹休帐下，曹休问：“近来收到足下的书信，信中陈述的七件事，很有道理，所以上奏了天子，现在魏军三路进发，如果得了江东，足下的功劳可不小。但有人说足下多谋，很担心足下所说有虚。不过，我料想足下一定不会欺骗我吧！”周鲂听了大哭，急着拔出随从的佩剑要自尽，曹休急忙阻止，周鲂手里提着剑说：“我所陈述的七件事，都是恨不能吐出心肝的事，现在反而有人生疑，一定是吴国人在用反间计啊！我必死无疑了！我对魏的忠心，只可对天表白了！”说完，又要自尽，曹休大惊，慌忙抱住周鲂，说：“我说的只不过是开玩笑的话，足下何必要这样呢？”周鲂于是用剑割下自己的头发扔到地上，说：“我以忠心对待您，您却把我当作儿戏。所以我割下连着父母骨血的头发，来表明我的一片忠心！”曹休终于完全相信了周鲂，并设宴招待周鲂。
隔日，曹休命周鲂引导大军前进，曹休大军行至中途，曹休问周鲂：“前面来到何处？”周鲂说：“前面是石亭，可以屯兵。”曹休听从了周鲂的意见，率领大军进驻。第二天，哨兵来报告曹休：“前面吴兵不知有多少，把住了山口。”曹休大惊：“周鲂说这里没有吴兵，怎么吴人竟有准备？”于是急忙寻问周鲂，有人报告，周鲂早已领着几十个随从走了，不知到什么地方去了，这时曹休万分悔恨道：“我中计了！”于是算计了一番，自恃兵众，越过夹石，反设伏兵。但陆逊早有算计，抄，驱赶曹休伏兵，使之反被包围，于是曹休大败，辎重尽失，兵亡万计，适值贾逵援兵赶到，才被救出。
这就是历史上有名的石亭大战，这一战不但巩固了孙刘联盟，暂时稳定了三国鼎立的态势，还为诸葛亮北伐创造了有利的条件。石亭大捷，吴军凯旋归来，孙权召集众将大摆酒宴。酒兴正浓时，孙权对周鲂说：“你行义剃发，成就了我的大事，你的功劳，应当记载在史册中。”接着加授周鲂为裨将军，又赐关内侯的爵位。
后来，匪首董嗣依仗险阻抢劫掠夺，豫章、临川二郡受到危害，吾粲、唐咨领兵攻打董嗣据点，几个月都没有攻克。周鲂上表请求由他处置这件事。他派出间谍，授予计谋，骗来董嗣并将其杀掉，董嗣弟弟也因此惧怕投降，从此，这几个郡就安定了。
周鲂做太守也很有德政，在鄱阳郡十三年，奖赏好人，惩处坏人，恩威并施，深得民心。周鲂不仅自己能力强，他教育出的儿子也很厉害，“周处除三害”讲得就是周鲂之子周处的事迹。