李文忠因忧惧而患重病，朱元璋亲幸曹国公府邸探视，长时间抚慰李文忠，叮嘱他安心养病，并命淮安侯华云龙之子太医华中亲自去给他护理医治，李文忠久治不愈，最终去世，终年46岁。
朱元璋非常悲伤，数日不能临事，罢朝三日。华中袭父亲之爵淮安侯，朱元璋怀疑华中下毒，便降低华中的爵位，将其家属全部放逐至建昌卫，其他医生及妻子儿女都被斩首。太祖朱元璋亲自写文派遣大臣致祭，追封李文忠为岐阳王，谥号武靖，有人猜测，李文忠之死，其实是朱元璋暗中授意太医下毒，以解后患。
不过，也有人认为，朱元璋没有毒杀外甥李文忠的必要，李文忠是他一生中除了马皇后外最亲之人，而且早已罢兵在家，与世无争，不再过问政事了，患又何在？朱元璋对李文忠“自幼抚育，视同己子，教以文艺，习以弓马”，曾高度评价自已与李文忠的亲密关系：“以分则君臣也，以亲则舅甥也，以恩则父子也。”褒奖李文忠“惟慎可以奉职，惟勤可以处事，惟公可以律己”，料想也不至于加害于文忠。